转移性微卫星高度不稳定/错配修复缺陷（MSI-H/dMMR）结直肠癌（CRC）的最佳治疗策略仍不明确。这项多中心回顾性研究比较了帕博利珠单抗单药治疗（PE）与贝伐珠单抗联合改良FOLFOX6（mFOLFOX6）（BF）方案在该分子亚型人群中的疗效和安全性。本研究分析了2017-2024年间在两家三级中心接受帕博利珠单抗或贝伐珠单抗联合mFOLFOX6治疗的连续性转移性MSI-H/dMMR CRC患者。双主要终点包括总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）；次要终点涵盖≥3级治疗相关不良事件（AEs）的发生率。
在58例符合条件的患者中（PE组：n=30；BF组：n=28），中位随访18.0个月（IQR：1.0-24.0）后，PE组的客观缓解率（ORR）显著高于BF组（40.0% vs 17.8%，p=0.030）。生存分析显示PE组预后更优，中位OS为12.0个月（95% CI：10.2-14.1），而BF组为8.8个月（95% CI：7.1-9.6）（HR=0.55，95% CI：0.29-0.56；p=0.02）。类似地，PE组的中位PFS（7.0个月，95% CI：5.3-9.3）较BF组（3.7个月，95% CI：2.2-5.4；HR=0.46，95% CI：0.24-0.89；p<0.001）显著延长。两组在≥3级治疗相关AE发生率上无统计学差异。
展开剩余91%在转移性MSI-H/dMMR CRC中，帕博利珠单抗单药治疗较基于贝伐珠单抗的化疗方案显著改善生存，且安全性可控。这些结果进一步支持将PD-1抑制剂作为该人群的一线治疗，同时强调肿瘤突变负荷（TMB）和肿瘤负荷是个性化策略的关键生物标志物。
研究背景
微卫星高度不稳定/错配修复缺陷（MSI-H/dMMR）结直肠癌（CRC）约占转移性CRC病例的5%，由单核苷酸错配或DNA错配修复机制功能受损所致。越来越多的证据表明，MSI-H/dMMR CRC具有独特的临床病理特征，包括好发于右半结肠、发病率低以及对传统化疗的固有抵抗。尽管已有1级证据支持将免疫检查点抑制剂（ICIs）作为MSI-H/dMMR CRC的一线治疗，但化疗仍是广泛使用的传统方法，这凸显了优化转移性疾病治疗策略的持续挑战。值得注意的是，MSI-H/dMMR肿瘤因新抗原积累而具有高度免疫原性，使其对PD-1/PD-L1阻断特别敏感。从机制上讲，PD-1抑制剂可阻断细胞毒性T细胞上的PD-1与肿瘤细胞上的PD-L1之间的相互作用，从而恢复抗肿瘤免疫活性。II期KEYNOTE-164试验显示，帕博利珠单抗在经治转移性MSI-H/dMMR CRC中具有持久的临床获益，随访31.3个月后，客观缓解率（ORR）为33%（95% CI：21-46），中位无进展生存期（PFS）为2.3个月（95% CI：2.1-8.1），中位总生存期（OS）为31.4个月（95% CI：21.4-未达到）。随后的III期试验进一步证实，帕博利珠单抗在初治患者中优于化疗，中位PFS为16.5个月（95% CI：5.4-32.4） vs 8.2个月（95% CI：6.1-10.2；HR=0.60，p=0.0002），且安全性良好。相反，贝伐珠单抗（一种人源化抗VEGF单克隆抗体）联合化疗在该人群中显示出中等疗效，但其作用仍存在争议。
尽管取得了这些进展，但关键空白仍然存在。尽管帕博利珠单抗单药治疗已显示出强大的抗肿瘤活性，但贝伐珠单抗联合改良FOLFOX6（mFOLFOX6）在MSI-H/dMMR CRC中的临床应用仍未被充分探索，生存结局和毒性特征的对比数据有限。具体而言，在该分子亚型人群中，帕博利珠单抗是否较基于贝伐珠单抗的方案具有更优的生存获益仍不明确。为解决这一不确定性，研究者开展了一项多中心回顾性研究，评估帕博利珠单抗对比贝伐珠单抗联合mFOLFOX6在转移性MSI-H/dMMR CRC患者中的疗效和安全性。
研究结果
人口统计学特征：
本研究纳入79例转移性MSI-H/dMMR CRC患者，根据预设标准排除21例，最终样本量为58例（PE组：n=30；BF组：n=28），如图1所示。表1呈现了这些基线数据完整患者的人口统计学和基线特征。总体而言，两组间人口统计学变量具有可比性，与潜在合并症无关。
图1
表1
基线时，PE组中位年龄为63.0岁（范围34–82岁），BF组中位年龄为63.5岁（范围32–84岁）。PE组ECOG体能状态（PS）分布为0级占30.0%、1级占70.0%，BF组分别为39.3%和60.7%（p=0.461）。原发肿瘤部位主要位于右半结肠（盲肠至横结肠），PE组占60.0%，BF组占57.1%（p=0.751）。PD-L1表达水平（以CPS值表示）显示，PE组中50.0%的CPS≥1，33.3%在20–50之间，16.7%超过50；BF组分别为57.1%、28.6%和14.3%（p=0.605）。
疗效：
研究中位随访时间为18.0个月（范围1.0–24.0个月）。两组间观察到的肿瘤反应总结于表2。PE组中，40.0%（95% CI：34.3–42.6）的患者达到客观缓解，包括6.6%的完全缓解和33.3%的部分缓解，根据研究者评估，16.7%表现为疾病稳定；40.0%出现疾病进展，3.3%的病例肿瘤反应不明确。相比之下，BF组客观缓解率为17.8%（95% CI：12.5–20.6），其中3.6%为完全缓解，10.7%为部分缓解，25.0%达到疾病稳定；53.6%出现疾病进展，7.1%反应不明确。两组间客观缓解率存在统计学显著差异，PE组12例（40.0%）vs. BF组4例（17.8%）（p=0.030）。值得注意的是，PE组的部分缓解率显著高于BF组。
表2
尽管肿瘤缩小幅度无显著差异（PE组58.6% [17/29] vs. BF组42.3% [11/26]；p=0.231），如图2和图3所示，但PE治疗组的中位总生存期（OS）显著更长，为12.0个月（95% CI：10.2–14.1），而BF治疗组为8.8个月（95% CI：7.1–9.6）（HR=0.55，95% CI：0.29–0.56；p=0.02），如图4所示。此外，PE组的中位无进展生存期（PFS）延长至7.0个月（95% CI：5.3–9.3），而BF组为3.7个月（95% CI：2.2–5.4）（HR=0.46，95% CI：0.24–0.89；p<0.001）（图5）。
图2
图3
图4
图5
利用45例患者的可用NGS数据进行事后分析（PE组n=24：高TMB n=17，低TMB n=7；BF组n=21：高TMB n=12，低TMB n=9）。PE组高TMB患者的中位OS更优（14.1个月[95% CI：12.3–16.8] vs. BF组高TMB患者的9.2个月[95% CI：7.4–10.1]；HR=0.41，95% CI：0.32–0.67；p=0.006），如图6所示。低TMB患者在两组间未显示OS获益差异（PE组：8.5个月 vs. BF组：7.9个月；HR=0.79，95% CI：0.61–1.25；p=0.32）。这些结果表明，帕博利珠单抗的生存优势在高TMB亚组中可能更为显著。图7显示，与BF组相比，PE治疗在高TMB患者中疗效更优，随访6个月时肿瘤显著缩小（如平均体积变化：−65% vs. −22%）和CT值降低（ΔHU：−25 vs. −12），佐证了图6中观察到的生存优势。
图6
图7
安全性：
表3概述了≥3级药物相关不良事件（AEs）的发生率。PE和BF组的安全性概况相当，两组间≥3级药物相关AE发生率无统计学显著差异，与监测的毒性特征一致。观察到的不良事件与两种治疗的既定安全性特征相符。PE组1例（3.3%）在首个12个月内报告高血压，BF组3例（10.7%）在首个6个月内出现高血压。因≥3级药物相关AE导致剂量降低的有4例（PE组2例[6.7%]，BF组2例[7.1%]；p=0.943）。
表3
讨 论
本研究全面评估了帕博利珠单抗对比贝伐珠单抗联合改良FOLFOX6在转移性MSI-H/dMMR CRC患者中的临床结局，中位随访期为18个月。据研究者所知，这项回顾性分析可能是迄今为止针对亚洲转移性MSI-H/dMMR CRC患者中PD-1阻断抗体与抗VEGF治疗疗效的最大规模研究。本研究表明，帕博利珠单抗治疗是该患者人群的可行选择。然而，作为回顾性研究，研究结果仅建立关联而非因果关系。在解释帕博利珠单抗的显著优势时需谨慎，未来需要前瞻性随机试验验证这些发现。
本研究结果与既往类似研究一致，这些研究探讨了PD-1抑制剂在晚期MSI-H/dMMR CRC患者中的有效性。例如，一项涉及帕博利珠单抗联合化疗的多中心研究显示，转移性CRC患者的中位PFS为8.8个月，中位OS未达到。类似地，评估纳武利尤单抗抗肿瘤活性的II期试验报告，31.1%的患者达到客观缓解，68.9%的患者疾病控制达12周或更长时间。该试验中，9个月和12个月的PFS率分别为54%和50%，OS率分别为78%和73%。值得注意的是，鉴于免疫治疗可能存在的“拖尾效应”，本研究18个月的中位随访可能低估了帕博利珠单抗的长期生存获益，延长纵向随访对评估反应持久性至关重要。
帕博利珠单抗在MSI-H/dMMR CRC中的优越疗效源于这些肿瘤独特的免疫生物学特征。MSI-H/dMMR肿瘤表现出DNA错配修复缺陷，导致基因组高度突变和新抗原积累。这些新抗原作为免疫原性靶点，促进细胞毒性T细胞浸润和活化。帕博利珠单抗作为PD-1抑制剂，可阻断肿瘤常用来逃避免疫监视的PD-1/PD-L1轴。通过阻断该检查点，帕博利珠单抗恢复T细胞介导的肿瘤杀伤，这在应答者中表现为CD8+ T细胞密度增加和克隆扩增。
近期研究强调了MSI-H状态与肿瘤微环境（TME）之间的动态相互作用。例如，MSI-H肿瘤以“热”免疫表型为特征，表现为干扰素-γ信号升高、抗原呈递机制上调和PD-L1表达增强。这些特征为PD-1抑制剂创造了有利环境，而微卫星稳定（MSS）肿瘤通常表现为以调节性T细胞（Tregs）和髓系来源抑制细胞（MDSCs）为主的免疫抑制性TME。然而，即使在MSI-H/dMMR CRC中也存在异质性：高肿瘤突变负荷（TMB≥10 mut/Mb）与新抗原负荷增加和帕博利珠单抗应答改善相关。相反，低TMB或高肿瘤负荷可能通过缺氧驱动的VEGF和其他血管生成因子上调，形成免疫抑制微环境，抑制树突状细胞成熟和T细胞迁移。这与本研究的发现一致，即贝伐珠单抗（抗VEGF药物）联合化疗可能通过正常化异常血管和减少免疫抑制细胞因子，为高肿瘤负荷患者带来短暂获益。
帕博利珠单抗增强适应性免疫，而贝伐珠单抗主要靶向TME的血管结构。贝伐珠单抗抑制VEGF-A，减少血管生成和血管通透性，可能暂时改善药物递送并缓解肿瘤缺氧。然而，长期VEGF阻断可通过促进Treg浸润和损害树突状细胞功能，反常诱导免疫抑制。相比之下，帕博利珠单抗维持T细胞活化和记忆反应，这可能解释了其在高肿瘤负荷情况下尽管初始应答率较低但生存获益更持久的现象。
新兴证据表明，PD-1抑制剂与抗血管生成药物联合可能具有协同潜力。临床前模型显示，VEGF抑制剂可通过减少Tregs和增强CD8+ T细胞浸润来重塑TME，而PD-1阻断可防止T细胞耗竭。探索该联合方案在MSI-H/dMMR CRC中应用的临床研究正在进行中，可能解决单药治疗在高风险亚组中的局限性。
如同所有观察性研究，本研究存在若干局限性需予以承认。首先，回顾性设计固有挑战包括未测量的混杂变量（如肿瘤微环境异质性、治疗偏好）和选择偏倚，可能影响因果推断。其次，本研究队列仅包含亚洲患者，限制了对其他种族人群的普适性，其中基因、环境或免疫学差异（如HLA多样性、肠道微生物群）可能影响结局。第三，缺乏对肿瘤负荷的系统量化（如转移灶数量、总肿瘤体积或ctDNA动态）是关键空白，因高肿瘤负荷与免疫治疗抵抗强烈相关，可能导致方案间疗效比较的偏倚。第四，仅77.6%的患者（45/58）回顾性评估了TMB，其预测效用需要前瞻性验证。此外，未评估其他生物标志物（包括驱动突变如KRAS/BRAF、免疫细胞浸润和肿瘤微环境特征），但这些可能进一步阐明应答异质性。最后，18个月的中位随访可能低估长期生存获益，尤其是帕博利珠单抗，鉴于免疫治疗特有的延迟反应。
本研究显示，在转移性MSI-H/dMMR CRC中，帕博利珠单抗较基于贝伐珠单抗的化疗具有更优生存结局，且毒性可控。TMB分层显示，高TMB（≥10 mut/Mb）患者获益显著，而低TMB/高负荷亚组可能需要免疫和血管生成通路的联合治疗。PD-1抑制的疗效与MSI-H肿瘤新抗原驱动的免疫原性一致，通过检查点阻断实现T细胞活化。这些发现支持将帕博利珠单抗作为该人群的标准治疗。未来随机试验应优先考虑多维生物标志物（TMB、ctDNA、肿瘤负荷）以优化患者选择，并在不同队列中验证长期结局。
参考文献：
Chen J, Yu W, Xia X, et al. Pembrolizumab versus bevacizumab plus modified FOLFOX6 in metastatic MSI-H/dMMR colorectal cancer: a multicenter retrospective study with CT evaluation. Front Oncol. 2025;15:1570457. Published 2025 Apr 4. doi:10.3389/fonc.2025.1570457
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